Direkt an ihrem ersten Schultag wird Cady (Angourie Rice) von den „Plastics“ – einer elitären Clique einflussreicher und beliebter Mädchen, angeführt von der skrupellosen Alpha-Blondine Regina George (Reneé Rapp) und ihren treuen Untergebenen Gretchen (Bebe Wood) und Karen (Avantika) – an der Spitze der sozialen Nahrungskette willkommen geheißen.

Als sie jedoch den großen Fehler begeht, sich in Reginas Ex-Flamme Aaron (Christopher Briney) zu verlieben, beginnt ein wahrer Zickenkrieg. Während Cady mithilfe der verstoßenen Außenseiter:innen Janis (Auliʻi Cravalho) und Damian (Jaquel Spivey) einen fiesen Rachefeldzug plant, um die hinterhältige Plastic-Bitch zur Strecke zu bringen, muss sie lernen, sich im Highschool-Dschungel selbst treu zu bleiben.